Studio clinico-sperimentale
"Correlazione tra genotipo e fenotipo nella trisomia 21 (sindrome di Down)"
Università di Bologna


Il nostro Progetto di ricerca è ispirato al pensiero scientifico del Prof. Jerome Lejeune (1926-1994),
nel tentativo di comprendere le basi biologiche della disabilità intellettiva associata alla sindrome di Down
(trisomia 21, la più comune anomalia genetica umana), al fine di essere di aiuto ai bambini che manifestano la sindrome.

Progetto - Gennaio 2023
Gruppo di Bologna
Gruppo di Padova




Altri Link per approfondire

Libro di Aude Dugast sulla vita del Prof. Lejeune (2019),  uscito nel Settembre 2023 in italiano.

Down Syndrome Tak Force - “Sindrome di Down, dalla ricerca alla terapia”, i video del convegno del 20 e 21 Ottobre 2023:
Ciclo dei monocarboni e Biologia dell'intelligenza: una strada per la cura della disabilità intellettiva associata alla trisomia 21 (1:36) - Pierluigi Strippoli

Down Syndrome Tak Force - ScienzaIncontraDown - Video - 31 Gennaio 2022:
"Genetica e metabolismo nella sindrome di Down" - Pierluigi Strippoli

Articolo sulla rivista "Theriaké/Novembre/Dicembre 2021 https://theriaké.it/theriake-anno-iv-n-36/

Storia di un cromosoma in più - per i compagni di scuola dei bambini con sindrome di Down.

Ricordo di Birthe Lejeune https://www.meetingrimini.org/ombretta-salvucci-ricorda-birthe-lejeune-la-sua-amicizia-un-dono-immeritato/

Causa di beatificazione del Prof. Lejeune (2021) https://www.avvenire.it/chiesa/pagine/jerome-lejeune-venerabile

Libro di Clara Lejeune sulla vita del padre, il Prof. Lejeune (1997).

Servizio del telegiornale scientifico "TGR Leonardo" (2018), ripreso dal sito web dell'Ospedale Sant'Orsola:
https://www.facebook.com/PoliclinicoDiSantOrsola/videos/vb.1598288797165348/1988896624771228/?type=2&theater
Link a varie interviste reperibili su internet che spiegano l'origine della nostra ricerca: in italiano ed in inglesefrancesetedescospagnoloportoghese.
Grazie di cuore ad Elena Cestino, Anna Fusina, Anna Leonardi e Suzanne Tanzi.


Principali risultati nel 2023

È stato pubblicato un articolo che documenta l'uso di tecniche di Intelligenza Artificiale per studiare le caratteristiche associate alla disabilità intellettiva,
e un altro sulla modalità più giusta di comunicazione della diagnosi di trisomia 21 ai genitori del bambino.
I test svolti a Padova hanno permesso di pubblicare uno studio sulle traiettorie di sviluppo dei comportamenti adattivi dei bambini con sindrome di Down
mentre una nuova rassegna sul ruolo del metabolismo dei monocarboni nella trisomia 21 sta per essere pubblicata.


Principali risultati nel 2022


L'insieme di articoli pubblicati nel 2022 simboleggia in qualche modo tutto il raggio di azione della nostra ricerca, che,
come il Prof. Lejeune ha insegnato, deve essere ampio, andando dalla genetica (caratterizzazione della "regione critica" sul cromosoma 21),
attraverso la biochimica (alterazione del ciclo dei monocarboni), fino alla clinica (correlazione tra tappe dello sviluppo e abilità cognitive).


Diversi studi hanno dimostrato che la trisomia 21 causa un'alterazione del profilo metabolico, coinvolgendo tra l'altro il ciclo dei monocarboni,
che include il ciclo dell'acido folico.
Abbiamo determinato la concentrazione di 5 diversi intermedi del ciclo dei monocarboni in campioni di plasma
ottenuti da un totale di 164 soggetti con sindrome di Down (DS) rispetto a 54 soggetti euploidi (ossia non trisomici).

I risultati evidenziano alterazioni specifiche del tetraidrofolato (THF) con un rapporto mediano di concentrazione
tra soggetti con sindrome di Down e soggetti di controllo di 2:3
, una diminuzione di una molecola necessaria perfettamente coerente
con un effetto di dosaggio cromosomico. Inoltre, SAM e SAH mostrano rispettivamente un rapporto di 1,8:1 e 3,6:1 (soggetti trisomici/euploidi).

La discussione della rilevanza di questi risultati per la biologia dell'intelligenza porta alla proposta finale
di una sperimentazione clinica volta a ripristinare la disregolazione del ciclo dei monocarboni nella trisomia 21,
ai fini di un possibile miglioramento delle capacità cognitive dei soggetti con sindrome di Down.
L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Frontiers in Medicine:

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.1006891/full


La trisomia 21 parziale (segmentale) consiste nella la duplicazione di solo una regione delimitata del cromosoma 21

e può essere associata o meno alla sindrome di Down. Nostri lavori precedenti hanno riportato rianalisi sistematiche di 132 soggetti con trisomia 21 parziale
e ci hanno permesso di identificare una
regione critica per la sindrome di Down altamente ristretta (HR-DSCR) di 34 kb
come la regione minima la cui duplicazione è condivisa da tutti i soggetti con trisomia 21 parziale e con diagnosi di sindrome di Down.

Nel nuovo lavoro riportiamo i dati clinici e le analisi citogenetiche di due bambini con trisomia 21 parziale, uno con sindrome di Down e l'altro senza.
Inoltre, abbiamo effettuato una ricerca bibliografica sistematica di
qualsiasi nuova segnalazione di trisomia 21 parziale.

Lo studio ha confermato la presenza di tre copie dell'HR-DSCR in tutti i soggetti sindrome di Down e di due copie in tutti gli individui non sindrome di Down.

I risultati qui presentati sono pienamente coerenti con l'ipotesi che la HR-DSCR sia criticamente associata alla diagnosi di sindrome di Down.
Non è stata trovata alcuna eccezione a questo modello patogenetico.
Sono necessari ulteriori studi per individuare i determinanti genetici probabilmente localizzati nell'HR-DSCR
e possibilmente responsabili delle caratteristiche fondamentali della sindrome di Down, in particolare la disabilità intellettiva.

L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale BMC Medical Genomics:
https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-022-01422-6
 

Nella sindrome di Down è stata registrata un'elevata variabilità tra gli individui.
L'obiettivo di questo studio è stato quello di esplorare il profilo cognitivo, considerando l'intelligenza verbale e non verbale,
di bambini e adolescenti con sindrome di Down, tenendo conto anche della variabilità tra gli individui.
Settantadue bambini/adolescenti con sindrome di Down, di età compresa tra 7 e 16 anni, sono stati valutati con la
"Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-III".
L'analisi dei dati ha rivelato tre profili diversi:
un gruppo presentava il tipico profilo associato alla sindrome di Down (con un'intelligenza non verbale più elevata di quella verbale);
uno presentava un'intelligenza verbale più elevata di quella non verbale;
e uno si comportava ugualmente bene nel dominio verbale e non verbale.
La identificazione di tre diversi profili cognitivi suggerisce che il supporto educativo per i bambini e gli adolescenti con DS
potrebbe dover essere più specifico
.

L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale del gruppo "Nature" Scientific Reports:

https://www.nature.com/articles/s41598-022-05825-4

           

La sindrome di Down è caratterizzata da diverse caratteristiche cliniche, tra cui la disabilità intellettiva e i dismorfismi cranio-facciali.

Nel 1976, Jackson e coll. identificarono una lista di segni per la diagnosi clinica della DS;
l'utilità di questa lista nel migliorare l'accuratezza della diagnosi clinica è stata recentemente riaffermata, ma raramente è stata eseguita una revisione della sua validità.
Lo scopo di questo lavoro è stato quello di rivalutare i segni fenotipici caratteristici e le loro frequenze in 233 soggetti con sindrome di Down,
seguendo la lista di Jackson, confermando l'efficacia della lista di Jackson per la diagnosi clinica di sindrome di Down.

Inoltre, sono state analizzate le valutazioni cognitive di 114 soggetti.

La mancanza di associazione tra la presenza di un segno fisico, o il numero di segni presenti in un soggetto e le abilità cognitive,
smentisce lo stereotipo secondo cui le caratteristiche fisiche sono predittive del grado di disabilità intellettiva
.

L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale del gruppo "Nature" Scientific Reports:
https://www.nature.com/articles/s41598-022-06984-0

***

Principali risultati nel 2019

Abbiamo studiato tutti i casi di soggetti con trisomia parziale del cromosoma 21, ossia che presentano solo una parte del cromosoma in più, 

pubblicati dopo l'uscita, nel 2016, del nostro articolo sulla piccola "regione critica" del cromosoma 21 che abbiamo associato allo sviluppo della sindrome.

La importanza della "regione critica" è stata confermata in 10 nuovi casi di trisomia 21 parziale, per cui ad oggi non troviamo alcuna eccezione alla regola

secondo la quale in assenza di tre copie di questa particolare regione non vi è diagnosi di sindrome di Down.

Questo in linea con l'idea del Prof. Lejeune che sul cromosoma 21 vi siano pochi geni "colpevoli", e molti "innocenti".

L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Molecular Genetics and Genomic Medicine:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31237416

 

Inoltre, abbiamo continuato a studiare le alterazioni del metabolismo nella sindrome di Down. 

La alterazione del metabolismo dei "monocarboni" è stata descritta dal Prof. Lejeune come una possibile causa metabolica della disabilità intellettiva.

Una delle vie biochimiche coinvolte nel trasferimento dei gruppi monocarboniosi è il ciclo dell'acido folico, una vitamina.

Abbiamo dimostrato che le cellule con trisomia 21 rispondono in modo differente a diverse forme di acido folico,

aprendo la strada ad una valutazione più accurata del ruolo di questa via metabolica nella disabilità intellettiva.

L'articolo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Journal of Cellular Physiology:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30667057


Anche alcune frazioni del plasma sanguigno hanno rivelato specifiche differenze rispetto ai bambini senza il cromosoma in più,

come mostrato in un articolo pubblicato in collaborazione con l'Università di Brescia sulla rivista International Journal of Molecular Medicine:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31017260


Al fine di studiare la correlazione tra disabilità intellettiva e ciclo dell'acido folico abbiamo messo a punto un metodo originale,

che stiamo ora usando per approfondire i legami tra le particolari varianti di un enzima del ciclo, i livelli di alcuni metaboliti correlati

e la disabilità intellettiva. Il metodo è stato pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Molecular Genetics and Genomic Medicine:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30868767

 
I risultati sono stati presentati anche in sette Tesi di Laurea: vogliamo ringraziare tutti i  laureandi che, insieme ad altri studenti volontari
che frequentano il Laboratorio, hanno contribuito attivamente, con competenza e con passione, alla nostra ricerca.
Chi volesse qualche dettaglio in più e volesse vedere qualche foto può andare ad una pagina web informale sul nostro gruppo di ricerca:
http://apollo11.isto.unibo.it/gruppo/

Infine, abbiamo scritto su invito il capitolo sulla genetica della sindrome di Down in un nuovo libro internazionale dedicato alla sindrome,
riepilogando il lavoro svolto dal Prof. Lejeune in merito, ed esponendo i nostri principali risultati:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211609519300016
https://books.google.it/books?id=dtitDwAAQBAJ&pg=PA1&hl=it&source=gbs_toc_r&cad=3#v=onepage&q&f=false

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